Sci Transl Med：揭示肥胖就其基因FTO调控能量代谢新机制

身高增加系统性DNA（FTO）是第一个被注意到在身高增加中会发挥极为重要起着的DNA，在调节身高和脂肪的组织含量上都具有极为重要起着，但具体的底物的系统设计以及是否能够利用小底物化合物抑制起着FTO活性来治疗身高增加系统性的激素类病症一直以来并不清楚。中会国科学院西安DNA组深入研究院杨运桂制作组与西安生命科学深入研究院黄牛和张二荃制作组合作注意到，特他卡朋，作为FDA审批认证的一种短暂性的辅助治疗药物，能够通过抑制起着FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去酪氨酸酶活性诱导能量激素。系统性深入研究成果在4月初17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A省略作为信差RNA上丰度最高的省略类型，国际上参与灵长类动物的受精、免疫、干细胞更换、脂肪的组织同化以及生成和移转到等生命过程。深入研究制作组采用基于本体的虚拟审核步骤注意到了特他卡朋能反之亦然相结合FTO并抑制起着其m6A去酪氨酸酶活性，而对另一m6A去酪氨酸酶ALKBH5以及DNA酪氨酸和组抗原省略的去酪氨酸酶没有抑制起着起着。深入研究注意到肠道在服用特他卡朋后表现出身高夙着减少、血糖技术水平明夙降低以及脂肪的组织的组织产热明夙增强等形态。随后通过激活组分析注意到糖异生关键性DNAG6PC在FTO敲低后表述夙着大幅提高。通过分析甲状腺FTO条件性敲除的肠道中会甲状腺的组织的激活组以及m6A的省略对光数据库后注意到，在FTO条件敲除甲状腺的组织中会FOXO1信差RNA上两个m6A省略残基技术水平升高，从而诱导了G6PC表述。为了进一步深入研究肠道甲状腺中会FTO如何诱导G6PC的表述，深入科学家通过腺病毒整合G6PC启动子荧光素酶报告系统设计来观察肠道甲状腺荧光成像。甲状腺条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食特他卡朋的肠道都展现出G6PC信号减弱的形态。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去酪氨酸关键性基因突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通道在甲状腺中会诱导血糖改变的的系统设计。深入科学家还注意到，特他卡朋造成肠道腹股沟白色脂肪的组织的组织（iWAT）产热增加的底物的系统设计也举例来说是由于FTO受到抑制起着后，FOXO1信差RNA上m6A技术水平增加造成FOXO1抗原表述大幅提高所致。与甲状腺的组织不同的是，在脂肪的组织的组织中会FOXO1对激活因子的抑制起着起着能下调产热关键性因子UCP1的表述。UCP1启动子的荧光素酶报告DNA实验证实，FTO敲低后m6A省略技术水平在FOXO1信差RNA上升高，造成了FOXO1抗原表述大幅提高，从而下调了UCP1的表述。该深入研究进一步概述了FTO在能量激素上都诱导的底物的系统设计，并且FTO的胺特他卡朋的注意到对身高增加患者的外科口服具有一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116